Vidéo: Dit Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab
Les virus utilisent les ressources d'une cellule infectée pour se répliquer et infecter davantage d'autres cellules, et par le même mécanisme, la maladie se propage à d'autres individus. L'étape la plus importante du cycle de vie d'un virus est la synthèse de nouvelles protéines virales, construites sur la base d'instructions du génome de l'ARN viral. L'usine de cellules protéiques, le ribosome, commence à riveter les protéines virales selon ces plans.
Lorsque la cellule est saine, le ribosome se déplace le long de l'ARN à un rythme strictement mesuré, lisant trois nucléotides d'ARN par étape. Ce code à trois lettres identifie l'acide aminé correspondant qui s'attache à la protéine en croissance. Il arrive rarement que le ribosome ait déplacé un ou deux nucléotides d'ARN vers l'avant ou vers l'arrière, s'écartant de ce schéma correct en trois parties. Si un tel décalage dans le ribosome (il est appelé "décalage du cadre de lecture") se produit, alors il conduit à des erreurs de lecture du code génétique.
Dans nos cellules, le décalage d'image ne se produit presque jamais; cela rendrait les protéines cellulaires dysfonctionnelles. Mais le cycle de vie de certains virus, par exemple les coronavirus et le VIH, dépend précisément du changement du cadre de lecture - lors de tels événements, le niveau de protéines virales est régulé. Par exemple, le virus SARS-CoV-2, celui-là même qui cause le COVID-19, dépend de manière critique du décalage du cadre de lecture fourni par le repliement inhabituel et déroutant de l'ARN viral.
Par conséquent, étant donné que le changement de cadre est vital pour le virus et ne se produit presque jamais dans notre corps, tout composé qui empêche un tel changement pourrait potentiellement aider en tant que médicament antiviral efficace. Certes, on ne sait toujours pas comment l'ARN viral interagit avec le ribosome, provoquant un changement dans le cadre de lecture, et il serait important de le savoir pour le développement de médicaments.
Une image détaillée du processus critique pour la réplication du coronavirus obtenu
Une équipe de chercheurs de l'Ecole Technique Supérieure de Zurich et des Universités de Berne, Lausanne et Cork (Irlande) a pu pour la première fois identifier les interactions entre le génome viral et le ribosome qui se produisent lors du changement de cadre de lecture. Les résultats de leurs travaux ont été publiés dans la revue Science .
À l'aide d'expériences biochimiques en filigrane, les chercheurs ont pu trouver le ribosome au site même du génome de l'ARN du SRAS-CoV-2 où le cadre de lecture s'est déplacé. Ils ont réussi à étudier ce complexe moléculaire en utilisant la microscopie cryoélectronique.
À la suite de ces travaux, il a été possible de décrire ce processus avec des détails sans précédent et de découvrir un certain nombre de nouvelles propriétés dont on ne soupçonnait même pas. Lorsque le cadre de lecture se déplace, la machine ribosomale, qui se distingue par son dynamisme, prend une configuration non naturelle, ce qui a permis d'obtenir l'une des images les plus nettes et les plus précises du ribosome mammifère, visualisée pendant le décalage de cadre, lorsque l'information est être lu à partir du génome viral. Les scientifiques ont ensuite retracé leurs découvertes structurelles à des expériences in vitro et in vivo . et, en particulier, comment les composés chimiques souhaités peuvent être ciblés sur ce processus. Nenad Ban, professeur de biologie moléculaire à la Graduate School of Technology de Zurich et co-auteur de cette étude, souligne que "les résultats présentés ici concernant le SRAS-CoV-2 seront également utiles pour comprendre les mécanismes de lecture du décalage de cadre dans d'autres virus à ARN . "
Cible potentielle pour le développement de médicaments antiviraux
La dépendance du SRAS-CoV-2 à un tel événement de décalage de cadre dans le ribosome peut être utile dans le développement de médicaments antiviraux. Selon des études antérieures, plusieurs médicaments sont connus qui peuvent inhiber le décalage du cadre de lecture dans les coronavirus; mais de nouvelles recherches donnent maintenant un aperçu de la façon dont ces composés affectent les niveaux de SRAS-CoV-2 dans les cellules infectées.
Dans les expériences mises en place, les deux composés ont supprimé la réplication virale de deux à trois ordres de grandeur, tout en n'étant pas toxiques pour les cellules traitées. En même temps, l'un d'eux a supprimé la réplication virale, inhibant le décalage ribosomal du cadre de lecture, et l'action du second peut être basée sur un mécanisme différent.
Bien que ces composés ne soient actuellement pas suffisamment puissants pour être utilisés en thérapeutique, cette étude démontre que l'inhibition du décalage du cadre ribosomal affecte considérablement la réplication virale, ce qui ouvre la voie au développement de meilleurs composés. Du fait que tous les coronavirus dépendent de la préservation d'un tel mécanisme de décalage du cadre de lecture, un médicament destiné à lutter contre ce processus peut avoir un effet thérapeutique dans la lutte contre d'autres coronavirus qui sont de loin liés au SRAS-CoV-2. «Nos travaux futurs se concentreront sur la compréhension des mécanismes de défense cellulaire qui suppriment la lecture virale du décalage de cadre, car cela peut être utile pour le développement de petits composés avec un mécanisme d'action similaire», explique Ban.
L'ARN (jaune) du virus SARS-CoV-2 forme une structure pseudonodulaire (multicolore, en bas à droite), qui provoque un décalage lorsque le cadre de lecture se déplace le long du ribosome (marron). Ainsi, l'ARN viral contrôle les niveaux de synthèse des protéines virales. Plus de détails sur l'étude peuvent être trouvés dans la vidéo ci-dessus (Graphiques: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab)
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