La modélisation est la troisième direction, après expérimentation et analyse, dans la conception de médicaments efficaces. Il élargit considérablement les capacités combinatoires du chercheur dans les développements innovants. Avec des expériences prolongées, la modélisation vous permet d'accélérer le moment d'obtention des résultats et de restreindre la gamme d'options à l'étude.
Le modèle de dosage instrumental vous permet d'utiliser cet outil sans préparation supplémentaire dans des travaux pratiques sur la création de médicaments.
L'utilisation limitée de la modélisation est due au manque de fabricabilité dans la pratique. Voici un modèle de distribution basé sur le travail de Robert Palmer. Le modèle de base est complété par de nouvelles fonctionnalités et interface, et est également formalisé en tant qu'outil.
Le modèle de distribution des médicaments PK / PD est en cours de développement pour étudier son effet biologique, évalué par le degré de changement du marqueur le plus sensible impliqué dans le mécanisme d'action du médicament.
La formation du modèle repose sur la description de la pharmacocinétique (adsorption, distribution et élimination) et de la pharmacodynamique (la relation entre sa concentration et l'effet sur le marqueur) caractéristiques de la substance.
En utilisant le modèle PK / PD, il est possible de déterminer la dose qui conduira à l'effet biologique minimum (MBE) du médicament, et, par conséquent, les doses initiales possibles du médicament.
Le modèle présenté drugTEST basé sur le mécanisme d'action suivant: la substance subAN se lie à la cible de la molécule cible , formant un complexe stCOM . Le biomarqueur est THEN (occupation cible): la quantité relative de cible , sous- AN associé .
Ce modèle est construit à l'aide des composants de la bibliothèque BioChem SystemModeler .
Le modèle comprend deux compartiments (à volume constant):
- basique - compartiment où se déroule la réaction principale;
- subséquent - un compartiment impliqué dans la liaison non spécifique ou la redistribution du médicament.
Diagramme de modèle
Pour décrire la pharmacocinétique du subAN , les données suivantes sont saisies:
- par la vitesse d'apparition de SUBAN dans le basic- compartiment;
- pour l'élimination de subAN par élimination directe et liaison aux cibles avec leur dégradation ultérieure.
La pharmacodynamique du subAN est décrite par les réactions de synthèse, de dégradation et de liaison de cible .
Les caractéristiques des réactions chimiques (coefficients stoechiométriques, taux), les concentrations de substrats et de réactifs sont définies par les paramètres dépendants et indépendants de l'entrée.
Dans ce modèle, les vitesses de réaction sont décrites par des paramètres saisis par l'utilisateur, dont:
ke l pour la réaction subAN-> elim_subAN ;
kint pour la réaction stBIN-> deg_complex ;
ksyn pour la réaction de fusion cible ;
kdeg pour react target-> deg_target .
Voyons comment fonctionne le modèle. Pour simplifier la présentation du modèle, nous supposons que la principale réaction de liaison de la substance active avec les molécules cibles se produit dans le plasma sanguin.
Formons un signal d'entrée . Il est clair que la vitesse d'apparition du subAN dans le compartiment de base dépend de la dose totale du médicament ( dose ) et de la voie d'administration.
Pour une perfusion intraveineuse, réglez l'heure ( perfusionT ). Ensuite, la vitesse d'apparition du médicament dans le plasma pendant la période de perfusion sera ( dose / perfusion T ).
Par conséquent, nous formons le signal d'entrée en définissant une fonction par morceaux ayant les valeurs de dose / perfusionT à perfusionTmin et 0 sinon.
Sélectionnons des données spécifiques et simulons le modèle.
Considérons la dynamique de la concentration de matière et de cible dans le plasma.
Les graphiques montrent que la concentration du médicament administré dans le plasma atteint presque instantanément un pic, puis diminue de manière non linéaire en raison de la distribution et de l'élimination de la substance. La concentration de molécules cibles libres diminue en se liant à la substance, puis revient lentement au niveau initial lorsque la quantité de substance diminue.
Calcul de l'effet biologique minimum . En tant que MBE, nous prenons 10% TO . Ensuite, déterminer la dose initiale recommandée consiste à trouver la dose subAN qui donnera 10% de TO .
Estimons la charge cible maximale dans l'exemple donné.
La charge cible maximale est de près de 97%. C'est beaucoup plus élevé que l'objectif de 10%, c'est-à-dire la dose de 20 mg est trop élevée.
Sélection des doses . Déterminons la concentration la plus basse à laquelle le MBE sera observé, associée à l'occupation maximale des cibles (avec un minimum sur le graphique). Pour ce faire, nous construisons un graphique de la dépendance du TO maximum sur les doses utilisées de 0 à 100 mg. L'effet maximal étant observé dans les premières heures d'application, nous simulons le modèle pendant 6 heures.
Créons un tableau de simulation pour chaque dose.
Nous construisons un graphique de la dépendance du TO maximum sur les doses étudiées.
En interpolant les données, on obtient la dose minimale, la réponse maximale à laquelle correspond 10% TO: 0.327698.
Pour comprendre comment la réaction se déroulera avec d'autres paramètres du signal d'entrée et le modèle lui-même, vous pouvez créer une structure interactive .
Il vous permettra d'évaluer les changements dans les signaux de sortie lors de la variation des paramètres. Par exemple, la première figure montre les résultats pour les données initiales, la seconde: les résultats lorsque la dose passe à 4; sur le troisième - les résultats lors de la modification des paramètres du modèle (le volume du compartiment et la concentration des molécules cibles):
un tel modèle peut être tout simplement adapté à divers processus biochimiques se produisant dans les tissus et organes du corps et formalisé comme un outil (modèle).